План лекции

1. Понятие о недостаточности кровообращения.

2. Основные группы лекарственных средств для лечения недостаточности кровообращения.

3. Клиническая фармакология сердечных гликозидов.

4. Клиническая фармакология негликозидных кардиотонических средств.

5. Клиническая фармакология мочегонных препаратов, применяемых для лечения ХСН.

Сердечная недостаточность - это патологический синдром, при котором работа сердца не обеспечивает потребностей организма в кислороде сначала при физической нагрузке, а затем и в покое.

Основные группы лекарственных средств для лечения недостаточности кровообращения:

1. Ингибиторы АПФ.

2. Блокаторы рецепторов ангиотензина -2.

3. В-адреноблокаторы.

4. Сердечные гликозиды.

5. Негликозидные кардиотонические средства.

6. Антагонисты альдостерона.

7. Диуретики.

Представители группы:

1. препараты наперстянки пурпурной (дигитоксин);

2. препараты наперстянки шерстистой (дигоксин, целанид);

3. препараты наперстянки ржавой (дигален-нео);

4. препараты строфанта (строфантин);

5. препараты ландыша (коргликон);

6. препараты горицвета (трава горицвета весеннего);

7. препараты желтушников (кардиовален);

8. препараты из морского лука (мепросцилларин).

Фармакодинамика:

1. угнетение фермента Na + -, K + -АТФы в мембранах кардиомиоцитов ® увеличение содержания в клетках ионов натрия и уменьшение ионов калия;

2. увеличение содержания ионов натрия в кардиомиоцитах ® активация трансмембранного обмена ионов натрия и кальция ® увеличение в клетках ионов кальция;

3. увеличение в клетках ионов кальция ® усиление сократимости кардиомиоцитов ® кардиотоническое (положительное инотропное ) действие сердечных гликозидов (реализуется при угнетении Na + -, K + -АТФы на 35 – 40%, а при большем угнетении ® гиперкалиемия);

4. усиление сократимости кардиомиоцитов ® усиление насосной функции сердца ® увеличение ударного объёма сердца и усиление гидравлического давления на барорецептурную область;

5. прямое воздействие на центральное ядро блуждающего нерва ® замедление ЧСС (в наибольшей степени – дигитоксин и дигоксин);

6. активация тонуса парасимпатической нервной системы и повышение чувствительности холинорецепторов к ацетилхолину ® замедление автоматизма синоатриального узла ® отрицательное хронотропное действие гликозидов на сердце;

7. замедление времени атриовентрикулярного проведения ® отрицательное дромотропное действие гликозидов;

8. повышение возбудимости миокарда ® положительное батмотропное действие гликозидов.

Фармакологические эффекты сердечных гликозидов (реализация положительного инотропного и отрицательного хроно- и дронотропного эффектов):

1. увеличение ударного и минутного объёмов сердца;

2. уменьшение конечно-диастолического давления в левом желудочке;

3. уменьшение остаточного объёма крови в левом желудочке;

4. увеличение коронарного кровотока вследствие увеличения времени диастолического расслабления и снижения КДД;

5. улучшение кровоснабжения почек и увеличение диуреза ® уменьшение ОЦК ® уменьшение венозного возврата к сердцу ® уменьшение педнагрузки;

6. уменьшение венозного возврата к сердцу ® уменьшение растяжения полости левого желудочка сердца во время диастолы ® уменьшение напряжения миокарда для изгнания крови в аорту;

7. разгрузка малого круга кровообращения ® улучшение газообмена в лёгких ® устранение одышки;

8. устранение одышки ® повышение содержания в крови кислорода и понижение содержания углекислоты ® уменьшение возбуждения дыхательного и сосудодвигательного центров ® понижение периферического сосудистого тонуса ® уменьшение постнагрузки на миокард;

9. на ЭКГ: удлинение интервала PQ, снижение амплитуды зубца T и незначительная депрессия сегмента ST.

Фармакокинетика

Дигоксин :

1. при пероральном приёме:

Биодоступность - 60-80 %;

Нача­ло действия - через 1,5-3 часов;

Максимальный эффект - через 6-8 часов;

Продолжительность действия - 8-10 часов;

2. при в/м введении:

Биодо­ступность - 70-85 %;

Начало действия - через 45-120 минут;

Макси­мальный эффект - через 4-8 часов;

3. при в/в введении:

Начало дей­ствия - через 5-30 минут;

Максимальный эффект - через 20- 30 минут;

Продолжительность действия - до 5 часов;

4. прони­кает через гематоэнцефалический барьер;

5. метаболизируется в пе­чени;

6. выводится с желчью и мочой;

7. кумулируется в организме.

Дигитоксин:

1. при пероральном приеме:

Биодоступность - 100 %;

Нача­ло действия - через 2-3 часа;

Максимальный эффект - через 8-14 часов;

Продолжительность действия - до 14 дней;

2. связь с белками плаз­мы крови - 90-97 %;

3. метаболизируется в печени;

4. боль­шая часть препарата в неизмененном виде выделяется с желчью в кишечник, где реабсорбируется и кишечно-печеночная рецирку­ляция продолжается до тех пор, пока весь не связанный с белками плазмы крови дигитоксин не метаболизируется в печени;

5. экскретируется с мочой и желчью;

6. кумулируется в организме.

Строфантин:

1. при пероральном приёме - биодоступность - не более 5 % ® применяется только парентерально.

2. при в/в введении :

Начало действия - через 2-10 минут;

Максимальный эффект - через 15- 30 минут;

Продолжительность действия - 1,5-3 часа и более;

1. выводится с мочой в неизмененном виде;

2. не кумулируется в организме.

Показания к применению:

1. Острая и хроническая сердечная недостаточность (вследствие нарушения сократительной функции сердца или перегрузки сердца кровью).

2. Профилактика и лечение суправентрикулярной тахикардии и тахиаритмии.

3. Перевод пароксизмальной мерцательной аритмии в постоян­ную форму.

4. Контроль ЧСС при постоянной форме мерцательной арит­мии.

Побочное действие:

1. замедление атриовентрикулярной проводимости и развитие АВ-блокады I-III степени;

2. предсердная экстрасистолия;

3. желудочко­вая экстрасистолия по типу бигемении и тригемении;

4. фибрилля­ция желудочков сердца;

5. остановка сердца в систолу (кальциевая контрактура сердца);

6. диспепсические расстройства (потеря аппети­та, тошнота, рвота, диарея);

7. токсическое воздействие на ЦНС (головная боль, головокружение, нарушение зрения, боли в ниж­ней части лица, судороги, галлюцинации).

Противопоказания

I. Относительные противопоказания :

1. резкая брадикардия;

2. групповая экстрасистолия;

3. выраженная гипокалиемия;

4. выраженная гиперкальциемия;

5. I АВ-блокада II-III степени.

II. Абсолютные противопоказания:

1. гипертрофическая кардиомиопатия;

2. интоксикация сердечными гликозидами;

3. синдром WPW;

4. тиреотоксикоз;

5. желудоч­ковая экстрасистолия;

6. фибрилляция желудочков сердца;

7. амилоидоз сердца;

8. клапанный стеноз с резким снижением сердечного выброса

9. острый инфаркт миокарда.

Взаимодействие с другими группами ЛС:

1. Опасны ком­бинации сердечных гликозидов с тиазидными и петлевыми мочегонными ЛС ® развитие гипокалиемии и возможно гиперкальциемии и гипомагниемии.

2. Адреномиметики (адреналин, норадреналин), метилксантины (теофиллин и др.) повышают чувствительность миокарда к сердеч­ным гликозидам и повышают риск развития гликозидной ин­токсикации.

3. НПВП, хинидин, прямые и непрямые антикоагулянты, сульфанила­миды вытесняют сер­дечные гликозиды из связи с белками плазмы крови и повышают риск развития гликозидной интоксикации.

4. Антацидные ЛС, холестирамин, аминогликозиды и тетрациклины образуют в кишечнике с сердечны­ми гликозидами невсасывающиеся комплексы и резко понижают их биодоступность.

5. ЛС - индукторы метаболизма (фенобарбитал, бутадион, рифампицин и др.), ускоряют биотрансформацию сер­дечных гликозидов в печени и понижают их эффективность.

6. Рациональны комбинации:

С препаратами калия, витаминами группы В, Е, анаболическими стероидами, калия оротатом, рибоксином, карнитином и другими синергистами сердечных гликозидов;

С калийсберегающими мочегонными ЛС для профилактики гипока­лиемии;

С ингибиторами АПФ и тиазидными или петлевыми мочегонными ЛС для усиления эффекта при сердечной недостаточности.

Сердечные гликозиды (кардиостероиды)

Сердечные гликозиды - сложные безазотистые лекарственные средства растительного происхождения, обладающие избирательным кардиотоническим эффектом.

Лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, известны давно. За 1600 лет до н.э. морскую лук применяли как рвотное, слабительное, противовоспалительное средство. Назначение сердечных гликозидов в научной медицине началось в конце XVIII века. В 1785 году вышла монография английского врача Уильяма Уайтеринга (сообщение о наперстянку и некоторые лечебные стороны ее действия примечания по практике при лечении отеков и других заболеваний). Уайтеринг установил, что наперстянка усиливает сердечные сокращения, а ее мочегонный эффект при отеках является вторичным. Уайтеринг также заложил основы дигитализации, то есть назначения наперстянки к возникновению тошноты, рвоты. В 1875 году

Освальд Шмидеберг выделил гликозид наперстянки дигитоксин. В России изучение наперстянки как сердечного средства началось в XIX веке хирургом С. А. Рейхом и терапевтом С. П. Боткина, который разработал схему дозирования наперстянки, организовал лабораторию в клинике, где физиолог И. П. Павлов установил действие наперстянки на ЦНС, Н. А. Бубнов изучил фармакодинамику горицвета весеннего. В XIX веке Д. Ливингстон и Д. Кирк описали брадикардитичну действие африканской снарядов яда из семян строфанта. Профессор Петербургской медико-хирургической академии токсиколог Е.В. Пеликан установил специфическое действие строфанта на сердце лягушки. В Украине академик Н. Д. Стражеско (Киев) обосновал принцип введения строфантина, академик А. И. Черкес в 1949 году установил благоприятное влияние сердечных гликозидов на трофику миокарда при сердечной недостаточности.

Известны полусинтетические препараты гликозидов: метилазид, адедоксин, строфантидину ацетат, которые применяют ограниченно в некоторых странах. Существует две классификации сердечных гликозидов - по происхождению и по фармакокинетическим свойствам.

Классификация сердечных гликозидов по происхождению:

I. Препараты наперстянки (Digitalis):

Пурпурной (purpurea) - дигитоксин (в последние годы не применяют)

Шерстистой (lanata) - дигоксин, ланатозид (целанид).

II. Препараты группы строфанта (Strophanthus):

Strophantinus Kombe - строфантин-К;

Strophantinus gratus - етрофантин-G.

И II. Препараты ландыша майского (Convallaria majalis) - коргликон, настойка ландыша.

IV. Препараты горицвета весеннего (Adonis vernalis) - настой травы горицвета.

По фармакокинетическим свойствам их также делят на

Неполярные (дигитоксин), который полностью всасывается в пищеварительном канале (95-97%), прочно связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени, подлежит энтерогепатической циркуляции, затем выводится с мочой, фекалиями, кумулирует. Эффект наступает через 1,5-2 ч, полностью выводится через 14-21 день.

Умеренно полярные (дигоксин, целанид, настой травы горицвета). Биодоступность дигоксина 70-80%, с белками плазмы связывается 20-30 %. Биодоступность Целанида 40-60 %. Препараты частично превращаются в печени, преимущественно экскретируются с мочой, менее чем дигитоксин кумулируют. Начало действия через 30-120 мин. при пероральном введении, 5-30 минут - при внутривенном. Полная элиминация наблюдается через 5-7 дней.

Полярные (строфантин, коргликон) вводят главным образом в (существуют таблетки, покрытые оболочкой, которые всасываются в кишечнике (для ограниченных категорий больных), при приеме внутрь практически не всасываются, незначительно связываются с белками, а не биотрансформируются в печени, не кумулирует, экскретируются с мочой. Начало действия 5-10 минут, полная элиминация - 1-3 дня.

Определение биологической активности сердечных гликозидов (стандартизации) проводят на лягушках, кошках, голубях, устанавливая количество препарата, вызывает остановку сердца в систоле у лягушек и в диастоле у кошек и голубей определенной массы.

В растениях содержатся первичные (генуинни) гликозиды, в процессе сушки и хранения образуются вторичные сердечные гликозиды.

При гидролизе сердечные гликозиды распадаются на сахаристую часть (гликон) и нецукристу (агликон). Гликон представлен специфическими (дигитоксоза и др.) И неспецифическими (глюкоза и др.) Сахарами (может быть от одного до четырех) и определяет фармакокинетику сердечных гликозидов (растворимость в воде, липидах, кислотах, щелочах, прохождение через клеточные мембраны, скорость всасывания в ЖКТ, сродство к рецептору, прочность связи с белками плазмы). Агликон представлен стероидным кольцом и лактонном 6- или 5-членный группой, определяет химическую название (буфадиенолиды или карденолиды) и фармакодинамику сердечных гликозидов. Фармакологические сердечных гликозидов главным образом связана с их влиянием на сердечно-сосудистую, мочевыделительную и нервную системы. Главные фармакологические эффекты сердечных гликозидов при воздействии на миокард:

Положительная инотропное действие (увеличение силы сокращений и укорочение систолы, вследствие чего возрастает сердечный выброс), на ЭКГ определяется повышением амплитуды зубца R, сужением комплекса QRS, сглаживанием или инверсией зубца Т.

Негативная хронотропное действие (удлинение диастолы и замедление частоты сердечных сокращений) на ЭКГ определяется удлинением интервала RR. При этом создаются благоприятные условия для восстановления энергетических ресурсов миокарда.

Негативная дромотропное действие (замедление проведения импульсов по проводящей системе сердца) замедление скорости проведения возбуждения от синусового до атриовентрикулярного узла. При замедлении проведения возбуждения через атриовентрикулярный узел возможно возникновение атриовентрикулярных блокад. На электрокардиограмме определяется удлинение интервала PQ.

В малых дозах сердечные гликозиды могут вызвать негативную батмотропное действие, в больших - положительную батмотропное действие. Последняя характеризуется повышением возбудимости миокардиальных и специализированных клеток миокарда (автоматизм). На электрокардиограмме при этом замечено появление экстрасистол.

Главное действие сердечных гликозидов при сердечной недостаточности связана с гемодинамическими эффектами:

Усилением и укорочением продолжительности систолы.

Увеличением минутного, ударного объема (увеличивают силу сокращений и ликвидируют гипосистолию у больных с сердечной недостаточностью), сердечного индекса, индекса ударной работы левого желудочка, фракции выброса, несмотря на ликвидацию тахикардии.

Удлинение диастолы.

Уменьшением частоты сердечных сокращений (сердечные гликозиды одновременно вызывают брадикардию).

Приближением в норму размеров сердца.

Приближением к норме (уменьшением) венозного давления.

Приближением к норме (увеличением) артериального давления.

Повышением кровоснабжения сердца (улучшают субэндокардиальный кровообращение, скорость кровообращения, улучшают реологические свойства крови).

Уменьшением объема циркулирующей крови, окончательного объема крови, ее диастолического давления в желудочках, потребности миокарда в кислороде.

Снижением давления крови в сосудах малого круга кровообращения, уменьшает риск отека легких, улучшает газообмен и насыщение крови кислородом (исчезает цианоз, одышка, гипоксия, метаболический ацидоз).

Уменьшением отеков.

Повышением диуреза (повышают кровообращение в почках, фильтрацию первичной мочи, подавляют секрецию альдостерона, ренина, вазопрессина и реабсорбцию ионов натрия и воды и сохраняют в организме ионы калия).

Специфическим рецептором сердечных гликозидов считают K + -Na + -ATФ-азу. Механизм реализации положительного инотропного эффекта можно представить как результат увеличения содержания ионизированного кальция в кардиомиоците вследствие:

Блокады К + -Nа + -АТФазы (облегчается при взаимодействии с магнием) в результате взаимодействия с SH-группами АТФ-азы, уменьшением содержания внутриклеточного К +, увеличением концентрации Na +, что ведет к деполяризации мембран, открытие потенциалзависимых кальциевых каналов стимуляции Na + - Са 2+ обмена.

Усиление трансмембранного потока кальция и освобождение кальция из саркоплазматического ретикулума в результате комплексообразования сердечных гликозидов с Са2 + и элементами биомембран, что устраняет тропомиозинового депрессию актомиозину и активирует АТФ-азу миозина.

Освобождение катехоламинов с лабильных депо и стимуляции аденилатциклазы (цАМФ-зависимых механизмов).

Изменения физико-химических свойств и конформации сократительных белков, что облегчает их взаимодействие с кальцием, повышение АТФ-азной активности миозина с высвобождением энергии, необходимой для сокращения.

Освобождение эндогенного дигиталисоподибного фактора, который имеет подобный сердечных гликозидов влияние на Na + -K + АТФ-азу.

Продажи трофической действия сердечных гликозидов (восстановление показателей энергетического, пластического, липидного обменов и электролитного баланса), снижение потребности миокарда в кислороде и расход энергии, стабилизации мембран лизосом.

Сердечные гликозиды обладают также брадикардичний эффект. Уменьшение частоты сердечных сокращений связано с:

И. Негативным хронотропным (диастолическое) эффектом:

Стимулирующее влияние сильной ударной волны крови, выбрасываемой из сердца на барорецепторы устья аорты и каротидного синуса, из которых импульсы поступают в центр блуждающего нерва. Неполярные сердечные гликозиды могут непосредственно проникать через ГЭБ и стимулировать ядро блуждающего нерва.

Усилением освобождения ацетилхолина из нервных окончаний, торможением активности холинэстеразы.

Повышением чувствительности м холинорецепторов к ацетилхолину.

Устранение рефлекса Бейнбридж, повышением возврат венозной крови к сердцу.

II. С отрицательной дромотропное действием:

Замедлением проведения импульсов с повышением влияния блуждающего нерва и прямым продолжением рефрактерного периода.

Снижением частоты желудочковых сокращений при тахисистолической форме фибрилляции предсердий, удлинением диастолы, улучшением внутрисердечной и системной гемодинамики.

Сердечные гликозиды усиливают диурез вследствие угнетения активности Na + -K + - АТФ-азы канальцевого эпителия, уменьшение реабсорбции натрия, ускорения метаболизма и уменьшения синтеза альдостерона, улучшение гемодинамики (повышение почечного кровотока и клубочковой фильтрации, снижение гидрофильности интерстиция, увеличение резорбции межтканевой жидкости). На центральную нервную систему сердечные гликозиды действуют успокаивающе, подавляя активность Na + -K + -АТФазы нейронов. Сердечные гликозиды улучшают функцию печени, желудочно-кишечного тракта и других органов. Препараты наперстянки могут повышать свертываемость крови.

Показания к застой:

Острая (главным образом коргликон, строфантин, возможно дигоксин) и хроническая сердечная недостаточность, обусловленная нарушением сократительной активности. В последние годы сердечные гликозиды главным образом назначают при застойной хронической сердечной недостаточности второго, третьего или четвертого функционального класса.

Пароксизмальная тахикардия.

Мерцательная аритмия (трепетание предсердий).

Сердечные гликозиды рекомендованы как средство первого выбора больным с систолической дисфункцией сердца, независимо от степени выраженности последней в случае тахисисто- лично формы фибрилляции предсердий. При лечении хронической сердечной недостаточности сердечные гликозиды назначают в режиме медленной дигитализации. При острой сердечной недостаточности возможно назначение в режиме быстрой дигитализации.

Эталонным препаратом считают дигоксин . Дигоксин - препарат наперстянки шерстистой, эталонный медикамент группы сердечных гликозидов. Выраженная систолическая, диастолическая действие, диуретический эффект. Быстрее, чем дигитоксин, выводится из организма. Начинает действовать быстрее дигитоксину, но уступает строфантина и коргликона. Продолжительность эффекта меньше, чем в дигитоксину, но больше, чем в строфантина и коргликона.

Фармакокинетика. При внутреннем применении быстро и практически полностью всасывается в пищеварительном канале. Биодоступность в зависимости от лекарственной формы составляет 60-85% (одновременный прием с пищей снижает скорость абсорбции). Терапевтическая концентрация в сыворотке крови достигается через 1:00, максимальная через 1,5 часов. Начало действия препарата после приема внутрь 30 минут - 2:00, после внутривенного 5-30 минут. Терапевтическая концентрация в крови 0,5-2 нг / мл, связь с белками крови 20-25%. Период полувыведения составляет в среднем 58 часов, зависит от возраста и пола (у лиц молодого возраста 36 часов, во

клонного - 68 часов), при анурии повышается до нескольких суток. Продолжительность действия около 6 суток. Препарат незначительно метаболизируется в печени, 50-70% выводится с мочой в неизмененном виде. У некоторых больных препарат превращается в толстом кишечнике под действием кишечной микрофлоры и выводится с калом. У больных с хронической сердечной недостаточностью почечный клиренс дигоксина снижается.

Применяют дигоксин чаще других сердечных гликозидов при застойной хронической сердечной недостаточности, систолической дисфункции и аритмиях (фибрилляции предсердий, суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетании предсердий), есть сообщения о применении при отеке легких. Его дозировка при хронической сердечной недостаточности проводится в режиме медленной дигитализации. Побочные эффекты: желудочно-кишечные (диспепсия, тошнота, нарушение аппетита). Кардиологические (нарушение ритма и проводимости: брадикардия, политопная экстрасистолия, бигеминия, тригеминия, частичный или полный предсердно-желудочковый блок). Неврологические (головная боль, утомляемость, беспокойство, нарушения зрения, в том числе цветного). Реже отмечают нарушения водного баланса (уменьшение диуреза, увеличение массы тела), гинекомастии, аллергию (кожные высыпания), острые психозы, депрессии, тромбоцитопения, эозинофилия.

Назначение препаратов кальция уменьшает всасывание дигоксина, повышает риск возникновения аритмий. Проаритмические действие наблюдается при совместном назначении с лекарственными средствами, которые снижают концентрацию калия в крови (те- аридных и петлевые диуретики, глюкокортикоиды, соли лития, амфотерицин В). Вера- памил, хинидин способствуют повышению концентрации дигоксина в крови и опасности возникновения интоксикаций. Рифампицин, сульфасалазин уменьшают концентрацию дигоксина в крови.

В строфантина-К , строфантина-G , коргликона больше выражена систолическая действие, чем диастолическая сравнению с препаратами наперстянки. Эффект строфантина и коргликона наступает быстрее, чем препаратов наперстянки, но продолжительность его меньше. Коргликон (новогаленовый препарат) менее токсичен по строфантин, имеет более выраженный успокаивающее воздействие на ЦНС. Строфантин и коргликон чаще назначают для лечения острой сердечной недостаточности, при отеке легких. В настоящее время выпускают в таблетках, покрытых оболочкой, для всасывания в кишечнике. Входят в состав комплексных таблетированных препаратов, покрытых оболочкой (хомвиокорин-N и др.).

Целанид действует на сердце подобно другим препаратам наперстянки, однако по сравнению с дигоксином эффект наступает быстрее, кумуляции незначительна. По сравнению с строфантином у препарата установлена сильнее брадикардитична действие. Применяют целанид для лечения острой и хронической недостаточности кровообращения.

Настой травы горицвета содержит гликозиды, активный из которых - адонизид . По характеру действия гликозиды горицвета близки к гликозидам наперстянки, однако менее активны по действию на систолу, меньше выражен диастолическое эффект, меньше влияют на тонус блуждающего нерва. Гликозиды горицвета дают больший успокаивающий эффект на ЦНС, чем гликозиды наперстянки. Вместе с тем, препараты горицвета обладают значительным раздражающим воздействием на пищеварительный канал. Применяют препараты горы цвета главным образом как седативные при вегетоневрозах, дистониях и др. Настой травы горицвета с натрия бромидом и кодеина фосфат входит в состав микстуры Бехтерева. Выдержка из травы горицвета входит в состав препаратов кардиофит, Кардиолин.

Методы терапии синдрома передозировки сердечных гликозидов (гликозидной интоксикации) включают: промывание желудка с активированным углем (то энтеросорбентами), атропина сульфат, капли Зеленина - при брадикардии, антиаритмические, не снижают AV-проводимость (дифенин, лидокаин) - при желудочковых аритмиях, препараты калия (панангин, аспаркам, калия хлорид и др.), донаторы сульфгидрильных групп (унитиол, ацетилцистеин и др) - для химической инактивации, комплексоны (NаЕДТА), препараты витаминов группы В и Е. Дополнительно метаболитных препараты - рибоксин, неотон, цитохром С и др., антитела к дигоксина, очищенные от глобулинов - FAB- фрагменты (дигитод, дигибид и т.д.), антидигоксинова сыворотка - для химической инактивации назначают в других странах. Для снижения аритмогенного действия возможно назначение β-адреиоблокаторив, но с учетом возможного брадикардитичного эффекта. Электроимпульсная терапия назначается при неэффективности медикаментозного лечения.

	препараты
ингибиторы АЛФ	эналаприл, каптоприл, лизиноприл, рамиприл
β-адреноблокаторы	бисопролол, карведилол, метопролол сукцинат, небиволол
диуретики	фуросемид, торасемид, гидрохлоротиазид, индапамид
Блокаторы рецепторов ангиотензина-II	кандесартан, валсартан
сердечные гликозиды	дигоксин
	изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат
Негликозидные изотропные средства	дофамин, добутамин, левосимендан
	симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин
антитромботические средства	варфарин

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Сердечные гликозиды - это вещества растительного происхождения, которые обладают выраженным кардиотоническим действием и используются при лечении сердечной недостаточности, связанной с дистрофией миокарда разной этиологии. Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивают наиболее экономную и эффективную работу сердца.

Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона) и сахаров (гликона). Основой агликона является стероидная (циклопентанпергидрофенантреновая) структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактонным кольцом. Гликон может быть представлен разными сахарами: дигитоксозой, глюкозой, цимарозой, рамнозой и др. Число сахаров в молекуле варьируется от 1 до 4.

Кардиотонический эффект связан с агликоном. Что касается роли сахаристой части, то от нее зависит растворимость гликозидов, их сродство к белкам плазмы и миокарда и выведение из организма.

Механизм действия сердечных гликозидов.

Выделяют 4 основные проявления действия сердечных гликозидов на сердце:

Увеличение силы сердечного сокращения (положительное инотропное действие);

Урежение частоты сердечных сокращений (отрицательное хронотропное действие);

Замедление проводимости (отрицательное дромотропное действие);

Увеличение возбудимости миокарда (положительное батмотропное действие).

Положительный инотропный эффект. Под влиянием сердечных гликозидов происходит следующее.

1. За счет наличия в структуре сердечного гликозида ненасыщенного лактонного кольца происходит связывание сульфгидрильных групп транспортной АТФазы мембраны кардиомиоцита. Из этого следует угнетение К + -Nа + насоса, Nа + и Са 2+ накапливаются в клетке, усиление выхода К + и уменьшение его активного входа. Это обеспечивает укорочение потенциала действия по времени.

2. Повышает выход активного Са 2+ из саркоплазматического ретикулума за счет накопления Nа + .

3. Са 2+ взаимодействует с тропониновым комплексом, устраняет его тормозящее влияние на образование связей актин + миозин.

4. Повышает скорость образования фибриллярного актина.

5. Повышается АТФазная активность миозина, это ведет к большему образованию актомиозиновых связей, увеличивается активность взаимодействия актин + миозин → увеличивается сила и скорость сокращения миокарда, систола развивается мощная и в более короткий промежуток времени. Сердечные гликозиды повышают эффективность работы сердца - повышаются запасы гликогена, улучшаются процессы энергообразования за счет лучшего использования субстратов окисления.

Диастолическое действие. Сердечные гликозиды урежают число сердечных сокращений, замедляют ритм, благодаря чему удлиняется диастола, происходит большее наполнение желудочков кровью. В основе диастолического действия сердечных гликозидов лежит их кардиотонический эффект.

Основные причины замедления ритма сердечных сокращений:

1. Усиление вагусных влияний (возникновение синокардиального, аорто-кардиального, кардиокардиального рефлексов в результате раздражения барорецепторов сосудов и сердца).

2. Устранение симпатического рефлекса Бейнбриджа (в результате ликвидирования венозного застоя и устранения причины рефлекторной тахикардии).

Рис. Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов.

а-в - этапы действия сердечных гликозидов; (-) - угнетающее действие; () -повышение содержания ионов; (↓) -снижение содержания ионов.

Изменение гемодинамики:

1. Увеличение ударного и минутного объема.

2. Снижение венозного давления.

3. Снижение объема крови в венах печени и системы воротной вены.

4. Снижение давления в легочной артерии.

5. Нормализация АД.

6. Увеличение диуреза, исчезновение отеков.

7. Улучшение кровоснабжения органов и тканей, устранение гипоксии, снижение возбудимости дыхательного центра, исчезновение одышки.

Классификация сердечных гликозидов:

А. По физико-химическим свойствам:

Полярные (гидрофильные)

строфантин

Неполярные (липофильные)

дигитоксин

Относительно полярные

дигоксин

Б. По источникам:

дигитоксин - вторичный гликозид пурпурной наперстянки;

дигоксин - вторичный гликозид шерстистой наперстянки;

строфантин - вторичный гликозид строфанта.

Все сердечные гликозиды отличаются по активности, скорости всасывания, выделению, длительности действия, способности к кумуляции.

По активности сердечные гликозиды различаются довольно существенно. При определении активности лекарственного сырья и препаратов используют биологическую стандартизацию. В этом случае активность сердечных гликозидов лягушачьими единицами действия (ЛЕД). 1 ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у подопытных лягушек. Кроме того, используют кошачьи (КЕД) и голубиные (ГЕД) единицы действия. Например, у чистых гликозидов наперстянки активность равна 1.000-4.000 в 1.0, у строфантина- 7.000-11.000 в 1.0 (КЕД).

По скорости развития кардиотропного эффекта СГ можно представить следующим рядом: строфантин > дигоксин > дигитоксин.

Длительность кардиотонического влияния СГ определяется скоростью инактивации СГ в организме, связыванием их с белками плазмы и скоростью выведения. Препарат строфанта выводится обычно в пределах суток. Самый продолжительный эффект вызывает гликозид наперстянки пурпуровой - дигитоксин (элиминация длится 2-3 недели). Промежуточное положение занимает гликозид наперстянки шерстистой -дигоксин (время его выведения 3-6 дней). По длительности действия и способности кумулировать гликозиды наперстянки и строфанта располагаются в следующем порядке: дигитоксин > дигоксин > строфантин.

Всасывание. Всасываются препараты СГ из ЖКТ неодинаково. Очень хорошо всасываются более липофильные дигитоксин (90-95%) и дигоксин (50-80%). Очень плохо всасывается (2-5%) и частично разрушается строфантин.

Пути введения. Вводят СГ чаще всего внутрь (препараты наперстянки) и внутривенно (строфантин, дигоксин).

Принципы гликозидотерапии:

1. Насыщение организма препаратом.

2. Поддерживающая терапия.

Поддерживающая доза вычисляется с учетом коэффициента элиминации. Например,

коэффициент элиминации дигитоксина – 7%, дигоксина – 20%, строфантина - 40-50%.

Коэффициент элиминации - количество препарата, выводимого за сутки (%), от его количества, находящегося в организме.

Интоксикация СГ

Наиболее часты и опасны нарушения проводимости и возбудимости. В основе угнетения проводимости в атриовентрикулярном узле и пучке Гиса и повышения возбудимости миокарда лежит нарушение ионного баланса (возрастающий дефицит К + в клетке, увеличение ионизированного Са 2+) и усиление тонуса блуждающих нервов.

Нарушение проводимости клинически проявляется блокадой сердца различной степени вплоть до полного атриовентрикулярного блока, начальные проявления могут быть зарегистрированы на ЭКГ. Повышение возбудимости миокарда клинически проявляется возникновением желудочковых экстрасистол.

При интоксикации СГ начинает снижаться минутный объем, и вновь появляются явления сердечной недостаточности - отеки, одышка, увеличенная печень, снижение диуреза и т.д.

Возникают диспептические расстройства - потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, может быть понос. Причины рвоты: раздражение слизистой желудка, активация хеморецепторной зоны рвотного центра.

Неврологические симптомы - слабость, утомляемость, головные боли, боль по ходу лицевого и тройничного нерва, может быть психоз, снижается острота зрения, появляется ксантопсия и искажение восприятия предметов. Могут быть парестезии, невриты, аллергические реакции.

Отмена препарата; помывание желудка;

Препараты калия - хлорид калия, панангин, аспаркам, поляризующая смесь;

Донатор сульфгидрильных групп - унитиол;

Препараты, связывающие Са 2+ - Na 2 ЭДТА (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, трилон Б).

Взаимодействие кардиотонических средств с другими лекарственными средствами

Кардиотонические средства	Взаимодействующий препарат	Результат взаимодействия
Сердечные гликозиды	Амиодарон	Повышение концентрации гликозидов, вплоть до токсического уровня
	Блокаторы кальциевых каналов (верапамил)	Возможно повышение концентрации гликозидов в крови
	Спиронолактон	Увеличение периода полувыведения дигоксина
		Повышение концентрации гликозидов в крови
	Антацидные средства	Нарушение всасывания гликозидов, снижение их концентрации в крови

Вернуться к номеру

Клиническая фармакология сердечных гликозидов

Авторы: А.Н. Беловол, д.м.н., профессор, член-корр. АМН Украины, И.И. Князькова, д.м.н., доцент кафедры внутренней медицины № 1 и клинической фармакологии Харьковского национального медицинского университета

Резюме

Дигоксин является одним из старейших лекарств, применяемых для лечения сердечной недостаточности (СН). Несмотря на более чем 200-летнюю историю применения, роль дигоксина и других сердечных гликозидов (СГ) при СН по-прежнему остается предметом постоянного обсуждения. Сторонники использования дигоксина утверждают, что его мягкие положительные инотропные свойства при приеме внутрь помогают предупредить декомпенсацию СН и улучшить симптомы низкого сердечного индекса. Оппоненты утверждают, что непрерывное положительное инотропное влияние терапии дигоксином фактически ускоряет гибель клеток миокарда.

Благоприятное влияние препаратов наперстянки было известно в течение столетий, однако они не были официально представлены в обществе вплоть до 1785 года, когда впервые W. Withering, английский ботаник и врач, описал применение наперстянки для лечения застойной СН и других заболеваний. В монографии также был представлен отчет об эффективности и токсичности листьев наперстянки Digitalis purpurea (рис. 1) . Эффект дигиталиса у пациентов со слабым и нерегулярным пульсом и водянкой автор связал с мочегонным действием.

В XIX веке наперстянку называли успокоителем сердца и рвотным средством. В начале XX столетия описывался хороший эффект наперстянки при частом и нерегулярном ритме и слабый — при редком и регулярном. Иными словами, в XIX — начале XX вв. большое значение придавалось отрицательному хронотропному действию дигиталиса. Лишь в начале 1920-х годов впервые была обнаружена способность наперстянки усиливать сократимость сердечных волокон . В 1960-е годы серия классических исследований группы Е. Sonnenblick в полной мере установила положительный инотропный эффект дигиталиса. Однако тогда же было подтверждено и отрицательное хронотропное действие дигиталиса, описана его способность влиять на блуждающий нерв . Последующие исследования доказали диссоциацию ино- и хронотропного эффектов СГ . Вместе с тем в конце 1970-х годов использование дигоксина было поставлено под вопрос, поскольку в нескольких нерандомизированных исследованиях (в большинстве из которых не проводилась оценка функции левого желудочка) у больных с СН и синусовым ритмом не удалось получить клинических преимуществ. Кроме того, была отмечена высокая частота развития опасных побочных реакций (гликозидной интоксикации), которая ассоциировалась со столь же высокой смертностью — более 40 % . Эти данные привели к снижению внимания к его применению и развитию новых направлений терапии, включавших мощные диуретики, вазодилататоры, а также новые инотропные лекарственные средства, разработанные в качестве альтернативы в условиях увеличивающейся популяции пациентов с СН. В 1990-е годы интерес был возобновлен. Продемонстрировано, что СГ способны блокировать периферические симпатические импульсы, что подтвердило нейро- модулирующие свойства этих препаратов . Кроме того, было продемонстрировано:

— новые инотропные агенты ухудшают выживание;

— рандомизированные клинические исследования показали преимущества дигоксина в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ;

— отмечено меньшее число случаев гликозидной интоксикации в результате более широкого признания лекарственного взаимодействия, снижения дозировки препарата и контроля за концентрацией дигоксина в сыворотке крови.

Хотя существуют значительные различия в фармакокинетике среди более чем 200 известных соединений, фармакологические эффекты СГ принципиально подобны. Лекарственные средства были получены из растений рода Digitalis и Strophanthus. Из семян Strophanthus gratus выделяют строфантин (уабаин) — гидрофильный, сравнительно быстродействующий СГ. Из листьев Digitalis purpurea получают дигитоксин, а из Digitalis lanаta — дигоксин в виде ланатозида С и десланозида. По химической структуре дигитоксин отличается от дигоксина лишь отсутствием гидроксильной группы в положении 12, из-за чего он менее водорастворим, и это отражается на его фармакокинетике. В настоящее время дигоксин является наиболее широко назначаемым СГ благодаря своим удобным фармакокинетическим характеристикам, альтернативным способам введения, а также широко распространенным методам измерения концентрации в сыворотке крови. Кроме того, дигоксин является единственным препаратом СГ, который был оценен в плацебо-контролируемых исследованиях у больных с хронической СН.

Все сердечные гликозиды имеют сходное строение и стероидное ядро с ненасыщенным лактонным кольцом в положении 17 и одним или более углеводным остатком в положении 3.

Без углеводных остатков стероидное ядро с ненасыщенным лактонным кольцом молекулы называют генин, или агликон. Основные фармакодинамические эффекты обусловлены стероидной структурой молекулы, а свойства сахаристой части определяют многие фармакокинетические характеристики СГ, такие как скорость и полнота всасывания, прочность связи с белками, особенности метаболизма. В соответствии с фармакокинетическими свойствами все СГ делят на три группы: группа жирорастворимых лекарственных средств, препараты с умеренной растворимостью в жирах и водорастворимые средства. Представителями первой группы являются дигитоксин и бета-ацетилдигитоксин. Ко второй группе относятся дигоксин, ланатозид С, метилдигоксин и мепросцилларин, к третьей — строфантин К, уабаин и гликозид ландыша.

Механизм действия

Подавление Na+,К+-АТФазы

Все СГ активно, высокоизбирательно и обратимо подавляют мембранную Na+,K+-ATФазу, соединяясь с определенным участком внеклеточного домена ее a-субъединицы . Присоединяясь к Na+,K-АТФазе преимущественно после того, как фосфорилируется b-аспартат, входящий в состав цитоплазматического домена a-субъединицы, сердечные гликозиды стабилизируют Na+,K+-ATФазу в этой так называемой Е2Р-конформации. Внеклеточный К+ способствует дефосфорилированию указанного домена (это начальный этап активного транспорта К+ в клетку), из-за чего снижается сродство последнего к СГ. Отчасти поэтому некоторые их токсические эффекты нивелируются при повышении внеклеточного уровня К+.

Положительный инотропный эффект

Во время деполяризации, предшествующей каждому сокращению, в кардиомиоцит входят Na+ и Са2+.

Са2+ входит в клетку через каналы L-типа, вызывая выделение Са2+ из внутриклеточного депо — саркоплазматического ретикулума. Чем больше Са2+ в цитоплазме, тем сильнее сокращение. Во время реполяризации и расслабления кардиомиоцитов Са2+ закачивается обратно в саркоплазматический ретикулум Са2+-АТФазой, а также выводится из клетки Na+/Ca2+-oбменником и Са2+-АТФазой сарколеммы .

Важно, что способность Na+/Ca2+-обменника выводить Са2+ зависит от концентрации Na+ в клетке . СГ, по-давляя мембранную Na+,K+-ATФaзy, нарушают активное выведение Na+ и приводят к его накоплению в цитоплазме. Как следствие, снижается трансмембранный электрохимический градиент для Na+, от которого зависит выведение Са2+ в фазу реполяризации . Поэтому в саркоплазматический ретикулум закачивается больше Са2+ и при последующей деполяризации его уровень в цитоплазме будет еще выше — в результате повышается сократимость миокарда .

Влияние на автоматизм и проводимость

Влияние СГ на проводимость в предсердиях и желудочках, а также на автоматизм различных водителей ритма неодинаково; оно складывается из прямых и непрямых (опосредованных нервной системой) эффектов. В пре-делах терапевтического диапазона (1-2 нг/мл) дигоксин обычно уменьшает автоматизм клеток синусового и атриовентрикулярного узла и повышает их максимальный диастолический потенциал, что обусловлено повышением парасимпатического и снижением симпатического тонуса . Удлиняется также эффективный рефрактерный период атриовентрикулярного узла и снижается скорость атриовентрикулярного проведения. В более высоких концентрациях СГ могут вызвать синусовую брадикардию или остановку синусового узла, а также замедлить атриовентрикулярное проведение вплоть до атриовентрикулярной блокады. Кроме того, в таких концентрациях они могут вызвать повышение симпатического тонуса и прямо увеличивать автоматизм, что опасно наджелудочковыми и желудочковыми аритмиями . Из-за повышения симпатического тонуса и уровня Са2+ в клетке возрастает скорость спонтанной диастолической деполяризации, а также вероятность поздних последеполяризаций, которые могут достигать порогового потенциала, приводя к возникновению повторного возбуждения. Неоднородное повышение автоматизма в сочетании со снижением проводимости в системе Гиса — Пуркинье и в рабочем миокарде желудочков способствует развитию аритмий, в том числе желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков .

Влияние на симпатический тонус

Повышение симпатического тону- са — одна из физиологических реакций, возникающих тогда, когда сердечный выброс не может обеспечить метаболические потребности органов и тканей (например, при СН). Отчасти оно обусловлено снижением чувствительности барорефлекса, в результате чего уменьшается барорефлекторное подавление симпатического тонуса. Полагают, что снижение чувствительности барорефлекса служит и одной из причин стойкого повышения уровня норадреналина, ренина и антидиуретического гормона в плазме, а также других показателей активации нейрогуморальных систем, присущей СН . Высокий симпатический тонус сначала помогает поддерживать артериальное давление и сердечный выброс благодаря увеличению силы и частоты сердечных сокращений (ЧСС), общего периферического сосудистого сопротивления и задержке соли и воды. Однако в дальнейшем эти последствия перевозбуждения симпатической системы способствуют прогрессированию СН .

Прямое влияние СГ на чувствительность барорефлекса с рецепторов синокаротидной зоны было показано на изолированных барорецепторах животных, у которых в эксперименте вызы-вали СН . Кроме того, в 1989 году D. Ferguson с соавт. обнаружили, что у больных с умеренной и выраженной СН после инфузии СГ десланозида возрастали кровенаполнение предплечья и сердечный индекс, снижалась ЧСС. Вместе с тем наблюдалось отчетливое уменьшение симпатической посылки к скелетным мышцам, являющейся показателем симпатического тонуса. Это скорее всего не связано с инотропным действием десланозида, так как добутамин (адреностимулятор, который в той же степени повышает сердечный выброс) не уменьшал симпатическую посылку к мышцам. Подавление активации нейрогуморальных систем может вносить важный вклад в действие СГ при СН .

Эффекты сердечных гликозидов при систолической СН в терапевтических концентрациях суммированы ниже .

1. Гемодинамические эффекты:

Увеличение минутного объема сердца и снижение давления заклинивания легочных капилляров и обще- го системного сосудистого сопротив-ления:

— в покое;

— при физической нагрузке;

— самостоятельно или в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или системными вазодилататорами;

— при длительной терапии.

Увеличение фракции выброса левого желудочка.

2. Нейрогормональные эффекты:

Вагомиметическое действие.

Улучшает чувствительность барорецепторов.

Уменьшение концентрации норад-реналина в сыворотке крови.

Снижение активации ренин-ангиотензиновой системы.

Возможно прямое увеличение секреции альдостерона.

Прямой симпатоингибирующий эффект.

Уменьшение концентрации цитокинов.

Повышение секреции предсердного и мозгового натрийуретических пептидов.

3. Электрофизиологические эффекты:

Синоатриальный узел: снижение автоматизма, выраженная синоатриальная блокада у пациентов с дисфункцией синусового узла.

Предсердие: не влияет или снижает рефрактерный период.

Атриовентрикулярный (АВ) узел: снижает скорость проводимости; увеличивает эффективный рефрактерный период; развитие блокады сердца у пациентов с дисфункцией АВ-узла; антеградное увеличение проводимости дополнительных АВ-путей.

Желудочек: не влияет; при более высоких дозах или при ишемии.

4. Холинергический и антиадренер- гический эффекты.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства СГ представлены в табл. 1.

При приеме внутрь дигоксин всасывается на 70-80 %, начинает оказывать эффект через 1,5 часа после приема внутрь, при этом период полувыведения составляет 36-48 часов. Скорость развития эффектов и продолжительность действия дигоксина представлены в табл. 2. В начале лечения дигоксином его содержание в организме постепенно нарастает и достигает максимума через 5 периодов полувыведения (на 8-й день лечения) . Аналогично по экспоненциальной зависимости снижается содержание дигоксина в плазме после его отмены и достигает крайне малых величин на 8-й день после отмены.

Следовательно, больным с нормальной или слегка нарушенной функцией почек дигоксин можно назначать один раз в сутки, что обычно позво- ляет за неделю достичь стационарной сывороточной концентрации. В основном дигоксин элиминируется в неизмененном виде, причем его клиренс зависит от скорости клубочковой фильтрации.

При внутривенном введении дигоксин начинает действовать уже к 20-й минуте, максимум действия наблюдается через 1,5-4 часа. Остальные фармакокинетические параметры не отличаются от пероральной формы препарата, за исключением всасывания в желудочно-кишечном тракте. Из-за этого при переводе пациентов с внутривенной дозы дигоксина на пероральную последняя должна быть увеличена на четверть. Дигоксин главным образом накапливается в скелетных мышцах, а не в жировой ткани, поэтому дозу нужно пересчитывать на безжировую массу тела. Дигоксин проникает через плаценту, и его концентрации в крови матери и в пупочной вене одинаковы.

В отношении эффективности СГ при ХСН необходимо отметить, что в разных клинических ситуациях препараты этого класса могут проявлять себя по-разному. Прежде всего это зависит от характера основного ритма. Так, при мерцательной аритмии за счет замедления атриовентрикулярного проведения снижение ЧСС достигает высокой степени, что сопровождается уменьшением потребности миокарда в кислороде, несмотря на положительный инотропный эффект. При синусовом ритме отрицательный хронотропный эффект дигоксина слаб, и в итоге повышение сократимости сопровождается ростом потребности миокарда в кислороде, гипоксией миокарда и провоцированием аритмий, что особенно опасно у пациентов с ишемической этиологией ХСН. При тяжелой СН лечение вазодилататорами и адреностимуляторами может привести к повышению сердечного выброса и почечного кровотока, а значит, и к увеличению почечного клиренса дигоксина. Из-за большого объема распределения (4-7 л/кг) дигоксин плохо удаляется путем перитонеального диализа или гемодиализа.

В настоящее время в клинической практике в подавляющем числе случаев используется дигоксин, обладающий оптимальными фармакодинамическими свойствами и доказанной клинической эффективностью (уровень доказанности А) . Назначение других СГ для длительного лечения больных ХСН (например, лантозида С) не имеет оснований. Применение короткодействующих СГ для внутривенного введения (строфантин К) очень ограниченно: только в случаях обострения СН на фоне тахисистолической формы мерцания предсердий. И даже в этом случае предпочтительным выглядит восстановление синусового ритма .

Подбор дозы и контроль за концентрацией дигоксина в сыворотке крови

Большинство исследований доказывают, что наибольшее повышение сократимости (в соответствии с показателями функции желудочков) наблюдается при концентрации дигоксина в сыворотке крови около 1,4 нг/мл или 1,8 нмоль/л . Дигоксин может влиять на активность нейрогуморальных систем и в более низких концентрациях в сыворотке крови (0,5-1 нг/мл); повышение концентрации не приводит к еще большему подавлению деятельности нейрогуморальных систем и не отражается на клинической эффективности дигоксина. Более того, анализ дополнительно выделенных подгрупп в исследовании DIG (The Digitalis Investigation Group) показал, что при повышении сывороточной концентрации дигоксина (даже в пределах терапевтического диапазона) возрастает риск смерти. По мнению многих -авторов, концентрация дигоксина в сыворотке крови не должна превы- шать 1 нг/мл.

Лечение дигоксином часто начинают с суточной дозы 0,125-0,25 мг (в зависимости от безжировой массы тела и скорости клубочковой фильтрации) . Нагрузочная доза дигоксина, как правило, не требуется у стабильных больных с синусовым ритмом. У пациентов пожилого возраста и при нарушении функции почек необходимо снижение начальной дозы — 0,125 или 0,0625 мг один раз в день . Через неделю от начала лечения измеряют концентрацию препарата в сыворотке крови (к этому времени должно быть достигнуто стационарное состояние). Кровь для анализа берут не ранее чем через 6 часов после приема дигоксина . Нет доказательств, что регулярные измерения концентрации дигоксина в сыворотке крови улучшают результаты лечения . Терапевтическая концентрация в плазме крови должна быть в пределах 0,6-1,2 нг/мл, что ниже, чем рекомендовалось ранее . Постоянно контролировать концентрацию препарата в сыворотке крови необходимо только при развитии выраженной почечной недостаточности или добавлении еще одного лекарственного средства, значительно изменяющего фармакокинетику дигоксина (например, амиодарон).

Быстрая дигитализация (внутрь или внутривенно) применяется редко, так как для лечения неотложных состояний существуют более безопасные и более эффективные инотропные средства.

Лекарственные взаимодействия

Одновременный прием других препаратов (табл. 3) и некоторые заболевания могут сказываться на фармакокинетике и фармакодинамике дигоксина, что может в одних случаях увеличить риск гликозидной интоксикации, а в других — потребовать повышения дозы. Например, при хронической почечной недостаточности снижается объем распределения дигоксина, поэтому нужно уменьшить дозу. Изменения кислотно-щелочного равновесия, некоторые поражения сердца и электролитные нарушения, особенно гипокалиемия, также могут повышать риск гликозидной интоксикации.

Противопоказания к назначению дигоксина:

— атриовентрикулярная блокада II и III степени (без постоянного кардиостимулятора); возможность появления синдрома слабости синусового узла;

— синдром Вольфа — Паркинсо- на — Уайта;

— непереносимость дигоксина.

Гликозидная интоксикация

За последние 20 лет частота и тяжесть гликозидной интоксикации значительно уменьшились. Отчасти это связано с появлением новых препаратов для лечения наджелудочковых аритмий и СН, лучшим пониманием фармакокинетики дигоксина и его взаимодействий с другими препаратами, со слежением за сывороточной концентрацией. Грозным побочным эффектом терапии СГ является гликозидная интоксикация, основными проявлениями которой можно считать появление (или усугубление) нарушений сердечного ритма, проводимости, тошноты и рвоты, в тяжелых случаях — нарушение зрения. Глубокое корытообразное снижение сегмента ST на ЭКГ доказывает действие дигоксина и не является проявлением интоксикации. Однако появление подобных изменений на ЭКГ должно насторожить врача. Тем не менее при дифферен-циальной диагностике аритмий, неврологических нарушений и расстройств желудочно-кишечного тракта у больных, принимающих СГ, всегда нужно помнить о гликозидной интокси-кации.

Лечение гликозидной интоксикации должно быть быстрым и базироваться на следующих принципах:

1. Немедленная отмена СГ.
2. Контроль и нормализация уровня калия (при имевшейся гипокалиемии). Обычно внутривенно капельно вводится 2-4 г калия либо в виде хлорида калия (2% или 4%), либо панангина. В состав одной ампулы (10 мл) панангина входит 0,452 г калия аспарагината и 0,4 г магния аспарагината, поэтому препарат должен вводиться в количестве не менее 60-100 мл. Введение панангина предпочтительно во всех случаях и благодаря содержащимся в его составе солям магния, обладающим антиаритмическими свойствами.
3. Лечение дигиталисных нарушений сердечного ритма. Наиболее эффективным и быстрым является применение инфузии лидокаина (100 мл болюсом, а затем капельная инфузия со скоростью 1-2 мг/мин). Эффективным может быть внутривенное введение амиодарона (из расчета 5 мг/кг в течение 15-30 минут), который устраняет большинство желудочковых нарушений сердечного ритма. Однако следует помнить о взаимодействии амиодарона и дигоксина, при котором концентрация последнего может повышаться. По-прежнему в большинстве руководств сохраняются рекомендации по использованию дифенина (дифенилгидантоин-натрий). Этот препарат наряду с антиаритмическими свойствами улучшает атриовентрикулярную проводимость. При внутривенном введении используется доза 100-150 мг, при необходимости инфузию можно повторить через 20-30 минут.
При развитии фибрилляции желудочков используют электрическую дефибрилляцию, которая более эффективна на фоне использования солей калия и магния и применения дифенина.
4. Лечение нарушений атриовентрикулярной проводимости подразумевает установку стимулятора. Это может быть как временной мерой, в период острой борьбы с опасными для жизни нарушениями сердечного ритма, так и постоян- ной — при сохраняющейся высокой степени блокады.
5. При опасной для жизни гликозидной интоксикации возможно использование специфических бычьих антител к дигоксину. Препарат (дигибайнд) выпускается в ампулах по 10 мл (380 мг антител). Каждая ампула позволяет нейтрализовать действие 25 таблеток дигоксина или дигитоксина. Конечно, подобное лечение в основном используется при суицидальных попытках, при которых принимается большое количество гликозидов, но может быть применено и при опасной для жизни «клинической» интоксикации.

Признаки гликозидной интоксикации :

Психические: спутанность сознания, утомляемость, оглушенность, недомогание, дурнота, ночные кош-мары.

Зрительные: нечеткость зрения или ксантопсия (предметы кажутся окрашенными в желтый цвет), появление ореола вокруг светящихся объектов.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: снижение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе.

Дыхательные: усиление вентиляторной реакции на гипоксию.

Аритмии: предсердная и желудочковая экстрасистолия.

Нарушения проводимости: нарушения синоатриального и атриовентрикулярного проведения.

Долгое время при развитии гликозидной интоксикации рекомендовалось введение донаторов SH-групп, в частности унитиола. Следует отметить, что это весьма неспецифическое лечение гликозидной интоксикации и в основной перечень средств борьбы с этим грозным осложнением не входит. С другой стороны, введение унитиола точно не приносит вреда больному ХСН.

Важно как можно раньше распознать нарушения ритма и проводимости. Наиболее часто встречаются атриовентрикулярная узловая или желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада первой степени, выраженное снижение ЧСС при мерцательной аритмии, ускоренный атриовентрикулярный узловой ритм. В этих случаях, как правило, достаточно снизить дозу и контролировать сывороточную концентрацию дигоксина. Синусовую брадикардию, остановку синусового узла, синоатриальную блокаду, атриовентрикулярную блокаду второй и третьей степени обычно устраняют атропином, но может понадобиться и временная электрокардиостимуляция. Препараты калия показаны при повышении автоматизма атриовентрикулярного узла или миокарда желудочков (даже при нормальном уровне К+ в сыворотке), если нет выраженной атриовентрикулярной блокады. Лидокаин или фенитоин, которые почти не влияют на атриовентрикулярное проведение, можно использовать при опасных желудочковых аритмиях, угрожающих нарушениями гемодинамики. Электрическая кардиоверсия у больных с гликозидной интоксикацией повышает риск тяжелых аритмий, поэтому ее следует применять только в крайних случаях.

В настоящее время для лечения интоксикации дигоксином или дигитоксином существует эффективный антидот — антидигоксин, представляющий собой Fab-фрагменты антител барана к дигоксину. Дозу рассчитывают на основании общей принятой дозы дигоксина или его общего содержания в организме; антидигоксин вводят в/в в физиологическом растворе в течение 30-60 мин.

Таким образом, знание механизмов действия, фармакологических свойств сердечных гликозидов наряду с противопоказаниями и особенностями лекарственных взаимодействий позволяет грамотно подойти к назначению, оценке эффективности и мониторированию побочных эффектов этой группы лекарственных средств.

Список литературы

Список литературы находится в редакции

Средства. Более 200 лет назад было установлено, что они избирательно влияют на сердце, усиливая его деятельность, нормализуя кровообращение, в силу чего и обеспечивается противоотечный эффект.

Сердечные гликозиды являются основной группой лекарственных препаратов, применяемых для лечения острой и хронической недостаточности сердца, при которой ослабление сократительной способности миокарда приводит к декомпенсации сердечной деятельности. Сердце начинает расходовать больше энергии и кислорода для совершения необходимой работы (снижается КПД), нарушается ионное равновесие, белковый и липидный обмен, ресурсы сердца исчерпываются. Падает ударный объем с последующим нарушением кровообращения, вследствие чего повышается венозное давление, развивается венозный застой, нарастает гипоксия, что способствует учащению сердечных сокращений (тахикардия), замедляется капиллярный кровоток, возникают отеки, уменьшается диурез, появляется цианоз и одышка.

Фармакодинамические эффекты сердечных гликозидов обусловлены их влиянием на сердечно-сосудистую, нервную системы, почки и другие органы.

Механизм кардиотонического действия связывают с влиянием сердечных гликозидов на обменные процессы в миокарде. Они взаимодействуют с сульфгидрильными группами транспортной Na + , К + -АТФазы мембраны кардиомиоцитов, снижая активность фермента . Изменяется ионный баланс в миокарде: снижается внутриклеточное содержание ионов калия и повышается концентрация ионов натрия в миофибриллах. Это способствует увеличению содержания в миокарде свободных ионов кальция за счет освобождения их из саркоплазматического ретикулума и повышению обмена ионов натрия с внеклеточными ионами кальция. Увеличение содержания свободных ионов кальция в миофибриллах способствует образованию сократительного белка (актомиозина), необходимого для сердечного сокращения. Сердечные гликозиды нормализуют метаболические процессы и энергетический обмен в сердечной мышце, повышают сопряженность окислительного фосфорилирования. Как результат - значимо усиливается систола.

Усиление систолы приводит к увеличению ударного объема, из полости сердца в аорту выбрасывается больше крови, повышается артериальное давление, раздражаются прессо- и барорецепторы, рефлекторно возбуждается центр блуждающего нерва и замедляется ритм сердечной деятельности. Важным свойством сердечных гликозидов является их способность к удлинению диастолы - она становится более продолжительной, что создает условия для отдыха и питания миокарда, восстановления энергозатрат.

Сердечные гликозиды способны тормозить проведение импульсов по проводящей системе сердца, вследствие чего удлиняется интервал между сокращениями предсердий и желудочков. Устраняя рефлекторную тахикардию, возникающую вследствие недостаточного кровообращения (рефлекс Вейнбриджа), сердечные гликозиды также способствуют удлинению диастолы. В больших дозах гликозиды повышают автоматизм сердца, могут вызвать образование гетеротопных очагов возбуждения и аритмии. Сердечные гликозиды нормализуют гемодинамические показатели, характеризующие сердечную недостаточность, при этом устраняются застойные явления: исчезает тахикардия, одышка, уменьшается цианоз, снимаются отеки. увеличивается диурез.

Некоторые сердечные гликозиды оказывают седативный эффект на ЦНС (гликозиды горицвета, ландыша). Мочегонное действие сердечных гликозидов в основном обусловлено улучшением работы сердца, однако имеет значение и их прямое стимулирующее влияние на функцию почек.

Основными показаниями к назначению сердечных гликозидов являются острая и хроническая сердечная недостаточность , мерцание и трепетание предсердий , пароксизмальная тахикардия . Абсолютным противопоказанием является интоксикация гликозидами.

При длительном назначении гликозидов возможна передозировка (учитывая медленное выведение и способность к кумуляции). сопровождаемая следующими симптомами. Со стороны желудочно- кишечного тракта - боль в эпигастрии, тошнота , рвота : кардиальные симптомы - брадикардия, тахиаритмия, нарушение атриовентрикулярной проводимости; боль в сердце; в тяжелых случаях - нарушение функции зрительного анализатора (нарушение цветового зрения - ксантопсия, макропсия, микропсия). Снижается диурез, нарушаются функции нервной системы (возбуждение, галлюцинации и др.). Лечение интоксикации начинают с отмены гликозида. Назначают препараты калия (калия хлорид , панангин , калия оротат), так как гликозиды снижают содержание ионов калия в сердечной мышце. В качестве антагонистов сердечных гликозидов по влиянию на транспортную АТФазу в комплексной терапии используют унитиол и дифенин . Поскольку сердечные гликозиды увеличивают количество ионов кальция в миокарде, можно назначать препараты, связывающие эти ионы: динатриевую соль этилен-диаминтетрауксусной кислоты или цитраты. Для устранения возникающих аритмий применяются лидокаин , дифенин , пропранолол и другие противоаритмические средства.

В медицинской практике используются различные препараты из растений, содержащих сердечные гликозиды : галеновые, неогаленовые, но наиболее широко - химически чистые гликозиды, для которых отпадает необходимость биологической стандартизации. Сердечные гликозиды , получаемые из разных растений, отличаются друг от друга по фармакодинамике и фармакокинетике (всасыванию, способности связываться с белками плазмы крови и миокарда, скорости обезвреживания и выведения из организма).

Одним из основных гликозидов наперстянки (пурпуровой) является дигитоксин . Действие его начинается через 2-3 ч, максимальный эффект достигается через 8-12 ч и сохраняется до 2-3 нед. При повторном применении дигитоксин способен к накоплению (кумуляции). Из наперстянки шерстистой выделен гликозид дигоксин , который действует быстрее и менее длительно - (до 2-4 сут), в меньшей степени накапливается в организме по сравнению с дигитоксином . Еще быстрее и короче действие целанида (изоланид ,также получаемого из наперстянки шерстистой. Поскольку препараты наперстянки действуют относительно медленно. но длительно, их целесообразно применять для лечения хронической сердечной недостаточности, а также при сердечных аритмиях . Целанид , учитывая его фармакокинетику, можно назначать при острой сердечной недостаточности внутривенно.

Препараты горицвета весеннего (адонизид ) растворяются в липидах и в воде, всасываются из желудочно-кишечного тракта не полностью, обладают меньшей активностью, действуют быстрее (через 2-4 ч) и короче - (1-2 сут), так как в меньшей степени связываются с белками крови. Учитывая выраженный успокаивающий эффект, препараты горицвета назначают при неврозах , повышенной возбудимости (микстура Бехтерева ).

Препараты строфанта очень хорошо растворимы в воде, плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому прием их внутрь дает слабый, ненадежный эффект. Они непрочно связываются с белками плазмы крови, концентрация свободных гликозидов в крови весьма высока. При парентеральном введении они действуют быстро и мощно, не задерживаются в организме. Гликозид строфанта строфантин вводят обычно внутривенно (возможно подкожное и внутримышечное введение). Действие наблюдается через 5-10 мин, длительность эффекта до 2 сут. Применяется строфантин при острой сердечной недостаточности, возникающей при декомпенсированных пороках сердца, инфаркте миокарда, инфекциях, интоксикациях и т.д.

Препараты ландыша по фармакодинамике и фармакокинетике близки к препаратам строфанта. Коргликон содержит сумму гликозидов ландыша, применяется внутривенно при острой сердечной недостаточности (как строфантин). Галеновый препарат - настойка ландыша при приеме внутрь оказывает слабое стимулирующее действие на сердце и успокаивающее на ЦНС, может увеличить активность и токсичность